心闻速递 | 免疫检查点抑制剂治疗癌症与静脉血栓栓塞事件的联系

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方法/方法

这项单中心回顾性队列研究包括2854名接受ICIs治疗的患者。

静脉血栓栓塞事件定义为深静脉血栓形成或肺栓塞的复合终点，通过查阅电子病历确认，并使用标准的影像学标准盲目纠正。采用自身对照风险区间设计，将“危险期”定义为治疗后两年，“控制期”定义为治疗前两年。

风险比(HR)通过固定效应比例风险模型计算。

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结果/结果

1.基线人口统计学资料与心血管风险

在参与研究的2，854名患者中，1，640名(57.5%)为男性，平均年龄为6413岁，其中2，479名(91.7%)为高加索人(表1)。相当一部分患者有明确的心血管危险因素，包括高血压(n=1356，49.2%)和糖尿病(n=433，15.7%)。12.5%的患者既往有静脉血栓栓塞史；在ICI治疗开始时，9.6%的患者正在接受抗凝治疗(不考虑静脉血栓栓塞史)。

表1免疫检查点抑制剂治疗开始时患者的基线特征

2癌症病史

非小细胞肺癌(n=781，28.4%)和黑色素瘤(n=778，28.2%，表1)是最常见的癌症。大约五分之一的患者接受放疗(n=572，20.8%)，10.4%的患者接受氟尿嘧啶(n=284)。癌症诊断后ICIs治疗的中位开始时间为652天(四分位数范围195-1972)。针对程序性死亡蛋白1(PD1)途径的免疫检测点抑制剂疗法是最常见的(n=2147，75.2%，表1)。47名患者(17.8%)在ICI治疗前30天内接受了皮质类固醇治疗。

在整个队列中，1179名(42.9%)患者出现了免疫相关的不良事件，其中734名(62.3%)患者接受了皮质类固醇治疗。

3.ICIs治疗开始后VTE的发生

开始ICI治疗后，VTE的校正发病率更高。在控制期发生259次VTE事件（每100人年4.85次），在风险期发生244起VTE事件（每100人年11.75次）。肺栓塞和深静脉血栓栓塞的发病率均较高（表2）。VTE随时间变化的速率曲线图如图1所示。固定效应比例风险模型分析显示，ICI治疗后发生静脉血栓栓塞的风险是ICI治疗前的4倍以上（HR 4.98，95%CI 3.65-6.79，p<0.001，表3）。深静脉血栓形成的风险增加了5.7倍（HR 5.70，95% CI 3.79-8.59，p<0.001），肺栓塞风险增加了4.75倍（HR 4.75，95% CI 3.20-7.10，p<0.001）。  

单因素分析中结果保持不变（图2、图3）。  

排除在2年期末死亡和失访的患者进行敏感分析后得到类似结果（表3、图4）。  

表2 免疫检查点抑制剂治疗前后两年内静脉血栓栓塞事件的发生率  

图1 开始免疫检查点抑制剂治疗前后静脉血栓栓塞事件的发生率

表3 免疫检查点抑制剂治疗前后两年内静脉血栓栓塞事件的固定效应因别比例风险回归分析

图2 开始免疫检查点抑制剂治疗前后静脉血栓事件的发生率-排除在ICI开始后6个月内死亡的患者（n=2287）

图3 开始免疫检查点抑制剂治疗前后静脉血栓事件的发生率-排除在ICI开始后1年内死亡的患者（n=2077）

图4 开始免疫检查点抑制剂治疗前后静脉血栓事件的发生率-排除在ICI开始后2年内死亡的患者（n=754）  

4.免疫检查点抑制剂治疗后VTE的危险因素  

ICI治疗后发生VTE的患者年龄较未发生VTE的患者小（63±12 vs 65±13）。回归分析显示，校正和未校正模型中高血压病史和年龄小于65岁均可预测静脉血栓栓塞（表4）。  

单因素和多因素模型中，Khorana评分≥2预示ICI治疗后VTE的发生风险较高，黑色素瘤预示ICI治疗后VTE的发生风险较低，治疗性抗凝不能预测VTE的发生风险（表4）。使用不同ICI治疗的患者发生VTE的风险无显著统计学差异（表1）。  

表4 免疫检查点抑制剂治疗后危险因素和静脉血栓栓塞症（VTE）事件相关性的多因素Cox回归分析与服用免疫检查点抑制剂期间发生静脉血栓栓塞（VTE）的患者（n=259）及未发生VTE事件（n=2610）的患者之间的关系比较  

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结论/CONCLUSION

接受免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者静脉血栓栓塞事件发生率很高，且VTE发生率在开始ICI治疗后有所增加。

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评论/COMMENTS

近年来，免疫检查点抑制剂作为在肿瘤治疗中最有前景的免疫治疗类型之一，成为肿瘤治疗的新方向。然而，ICIs诱发的一系列免疫相关不良反应不容忽视。   ICIs治疗后VTE发生率的升高提示临床医生在治疗癌症的同时应密切关注患者状况，必要时进行血浆D-二聚体测定及静脉造影等影像学检查并配合抗凝治疗   。    

【参考文献】

Gong J，Drobni ZD，Alvi RM，Murphy SP，Sullivan RJ，Hartmann SE，Gilman HK，Lee H，Zubiri L，Raghu VK，Karp-Leaf RS，Zafar A，Zlotoff DA，Frigault MJ，Reynolds KL，Neilan TG. Immune checkpoint inhibitors for cancer and venous thromboembolic events. Eur J Cancer. 2021 Oct 15;158:99-110. doi: 10.1016/j.ejca.2021.09.010. Epub ahead of print. PMID: 34662835.

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